Η καφεΐνη είναι η πιο συχνή παγκοσμίως ψυχοδραστική ουσία, η οποία καταναλώνεται κατά 80% υπό τη μορφή καφέ. Ωστόσο, η επίδρασή της στην κατάθλιψη δεν έχει πλήρως κατανοηθεί και είναι υπό διερεύνηση.
Σε μια μεγάλη προοπτική έρευνα ηλικιωμένων γυναικών χωρίς κλινική κατάθλιψη ή σοβαρή καταθλιπτική συμπτωματολογία, ο κίνδυνος κατάθλιψης μειώθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο με την αύξηση της κατανάλωσης καφεϊνούχου καφέ. Η κατανάλωση ντεκαφεϊνέ καφέ δε συσχετίστηκε με τη μείωση του κινδύνου για κατάθλιψη και αυτοκτονία. Επίσης, σε δύο αμερικανικές έρευνες, μικρότερος κίνδυνος αυτοκτονίας καταγράφηκε με την αυξημένη κατανάλωση καφέ. Ωστόσο, σε μια φινλανδική έρευνα, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μειώθηκε προοδευτικά, όταν η κατανάλωση καφέ άγγιζε τα 6-7 φλιτζάνια ημερησίως, αλλά αυτό δεν συνέβη σε μεγαλύτερες δόσεις, 8-9 φλιτζανιών ή περισσοτέρων ημερησίως, όπου οι παρατηρήσεις ήταν αντίθετες. Είναι πιθανόν άτομα με καταθλιπτικόμορφη συμπεριφορά να καταναλώνουν υψηλές δόσεις καφέ σαν τρόπο αυτοΐασης που ωστόσο δεν μπορεί να "λύσει" το πραγματικό πρόβλημα της συναισθηματική τους ανύψωσης παρά μόνο ίσως να "ανακουφίσει" προσωρινά από αυτό.
H μακροχρόνια κατανάλωση καφέ έχει πολλές βιολογικές επιδράσεις που πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την εξέταση της αξιοπιστίας για τη δυνατότητα μείωσης του κινδύνου για κατάθλιψη. Σε χαμηλές και μεσαίες δόσεις, η καφεΐνη έχει τεκμηριωμένες ψυχοδιεγερτικές επιδράσεις, όπως η βελτίωση της ψυχοκινητικής απόδοσης, η αυξημένη εγρήγορση, η αυξημένη διέγερση (π.χ. λιγότερη υπνηλία και αυξημένη ενεργοποίηση) και η αυξημένη αίσθηση ευεξίας και ενέργειας.
Οι γνωστές επιδράσεις της καφεΐνης είναι δοσοεξαρτώμενες και διφασικές (μικρές δόσεις γίνονται αντιληπτές ως ευχάριστες και διεγερτικές, αλλά η αντίστροφη επίδραση παρατηρείται με υψηλότερες δόσεις). Τα περισσότερα άτομα φαίνεται να προσαρμόζουν την κατανάλωση καφεΐνης εντός της περιοχής μεταξύ της ενίσχυσης που λαμβάνουν και της απωθητικής επίδρασης. Η καφεΐνη επηρεάζει την εγκεφαλική λειτουργία και παίζει ρόλο στη ρύθμιση του ντοπαμινεργικού νευροδιαβιβαστή.
Πρόσφατη αμερικανική έρευνα επιβεβαιώνει τα προγενέστερα ευρήματα, συμπεραίνοντας ότι η καφεΐνη μπορεί να δρα ως ήπιο αντικαταθλιπτικό, προωθώντας την παραγωγή διάφορων νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένης της σεροτονίνης, της ντοπαμίνης και της νοραδρεναλίνης. Πιο αναλυτικά, συγκρινόμενοι με όσους κατανάλωναν ένα φλιτζάνι καφέ εβδομαδιαίως, αυτοί που κατανάλωναν 2-3 φλιτζάνια ημερησίως είχαν κατά 45% μειωμένο κίνδυνο αυτοκτονίας.
Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα των ερευνών υποστηρίζουν την πιθανή προστατευτική επίδραση της καφεΐνης, κυρίως από την κατανάλωση καφέ, στον κίνδυνο για κατάθλιψη και αυτοκτονία. Αυτά τα συμπεράσματα είναι σύμφωνα με προγενέστερες παρατηρήσεις ότι ο αυτοκτονικός κίνδυνος είναι χαμηλότερος μεταξύ ατόμων με υψηλότερη κατανάλωση καφέ.